Жорж Клуни йигирма ёшидан бошлаб фильмларда суратга туша бошлади. Биринчи 10 йиллик давомида у 75га яқин фильмда катта-кичик ролларни ижро этди. «Помидорларнинг қотилликка қайтиши» (1988) сериалида ҳам кичик роллардан бирини ижро этган. “Тез ёрдам” сериалидаги Доктор Дага Росса роли Клунига омад келтирди. Ушбу сериалдаги роли учун актёр “Эмми” ва “Олтин глобус” номинациялари бўйича тақдирланди. Клуни ушбу сериал шоусида 108 та эпизодик ролни ўйнаш учун 5 йил давомида меҳнат қилган. 1996 йилда Роберт Родригес Клунини ўзининг «Шафақдан тонггача» номли жангари фильмига таклиф қилди.
Шунингдек, Клуни «Бэтмен ва Робин» фильмида Бетмен, Стивен Содербергнинг “Океаннинг дўстлари: авлодларда”, “Тортишишлар”, “Яшасин Цезар!” фильмларида роль ижро этди. Ўзи эса “Март воқеалари”, “Хазина қўриқчилари” фильмини суратга олди. Саккиз номинация бўйича “Оскар”га лойиқ деб топилган. 2005 йилда бир уринишдаёқ “Сириана” сиёсий триллер фильмидаги иккинчи пландаги роли учун “Оскар”га лойиқ деб топилди. Иккинчи “Оскар” унинг “Арго операцияси” фильмидаги продьюсерлик иши учун топширилди.
